유럽연합 집행위원회(EC), 이전에 치료 받지 않은 CD30양성 4기 호지킨 림프종 성인환자를 위한 수십 년 만에 새로 나온 치료법인 ‘애드세트리스(브렌툭시맙 베도틴)’와 AVD 병용 요법 승인

‘애드세트리스’+AVD(아드리아마이신, 빈블라스틴, 다카바진)병용 요법이 CD30 양성 4기 환자의 질환이 진행하거나 사망할 위험성 또는 추가 항암 치료를 받을 필요성을 29% 감소시켜
이번 결정은 유럽에서 ‘애드세트리스’의 다섯 번째 적응증을 승인하는 것으로서 CD30 양성 종양 환자를 위한 혁신적 솔루션의 개발을 위한 다케다의 더 강화된 노력을 보여줘

2019-02-12 16:50 출처: Takeda Pharmaceutical Company Limited

케임브리지, 매사추세츠/오사카, 일본--(뉴스와이어) 2019년 02월 12일 -- 유럽연합 집행위원회(EC)가 ‘애드세트리스(ADCETRIS®)(성분명: 브렌툭시맙 베도틴)’를 이전에 치료 받지 않은 CD30양성 4기 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma) 성인 환자에 대해 AVD(아드리아마이신, 빈블라스틴, 다카바진)와 병용 치료하도록 그 시판 승인 범위를 넓혔다고 다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited, 이하 ‘다케다’)(도쿄증권거래소: 4502/뉴욕증권거래소: TAK)이 11일 발표했다.

‘애드세트리스’는 호지킨 림프종을 규정짓는 표지인 CD30을 표적으로 하는 항체-약물 복합제(ADC)이다. EC의 이번 결정은 유럽 약물사용 자문위원회(CHMP)가 2018년 12월 13일 채택한 긍정적 의견에 따른 것이다.

뒤랑 레이날스병원(Hospital Duran i Reynals)의 카탈라 종양 연구소(Institut Català d'Oncologia) 혈액학과 및 조혈모세포 이식 프로그램 총괄인 애너 슈레다(Anna Sureda) 박사는 “EC의 결정은 수십년 동안 새로운 치료 옵션을 제공받지 못하고 치료 받은 경험이 없는 4기 호지킨 림프종 환자들에게 반가운 진전사항”이라며 “4기 환자들은 1차 치료 후에 결과가 좋지 않아서 질환의 진행 위험성이 더 높다. 이 요법이 승인됨에 따라 유럽 의사와 환자들은 ABVD(아드리아마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카바진) 보다 효능이 유의미하게 우수하고 안전성 프로필은 ‘애드세트리스’의 단독 요법과 일치하는 것으로 나타난 새로운 옵션이 제공되어 충족되지 않은 요구에 대응할 수 있게 됐다”고 말했다.
 
헤수스 고메즈 나바로(Jesús Gomez Navarro) 다케다 부사장 겸 종양 임상 연구 및 개발 총괄은 “EC가 호지킨 림프종 환자들에게 중요한 전기가 될 가능성이 있고 이들 환자에 대한 다케다의 오랜 약속을 증거하는 ‘애드세트리스’와 AVD병용 요법을 승인하여 기쁘다”며 “ECHELON-1 임상시험에서는 표준 ABVD요법에서 블레오마이신을 제외하고 ‘애드세트리스’를 추가한 결과 효능과 안전성 모두가 우수한 것으로 입증됐다. 유럽의 적절한 호지킨 림프종 환자들이 이 요법을 사용하게 되기를 기대한다”고 말했다.
 
EC는 이전에 치료 받지 않은 호지킨 림프종 성인 환자를 대상으로 ‘애드세트리스’+AVD 병용 요법과 ABVD요법을 비교한 무작위, 공개 라벨, 2개 환자군 대조, 다기관 3상 ECHELON-1 임상시험 결과를 바탕으로 승인했다. 이 임상시험에서는 조정 무진행 생존기간(PFS)이 대조 치료군(위험비[HR] 0.77; p-값=0.035)과 비교한 결과 질환이 진행하거나 사망할 위험성 또는 추가 항암 치료를 받을 필요성이 발생한 경우가 23% 감소한 것과 부합하여 통계적으로 유의미하게 개선됨으로써 1차 평가지표를 달성했다. 4기 호지킨 림프종 환자의 핵심 소집단 분석에서는 ‘애드세트리스’+AVD병용 치료군이 대조 치료군에 비해 치료 효과가 더 있는 것으로 나타났다(조정PFS; HR 0.71; p값=0.023).
 
ECHELON-1임상시험에서 ‘애드세트리스’+AVD병용 환자군의 안전성 프로필은 단일 제제 요법 치료 환자군에서 알려진 것과 대체로 일치했다. ‘애드세트리스’+AVD병용 치료군과 ABVD치료군의 최소 15%이상에서 가장 흔하게 발생한 모든 등급의 관련 부작용은 백혈구감소증, 변비, 구토, 피로, 말초 감각 신경병증, 설사, 발열, 말초 신경병증, 복통, 구내염 등이었다. ‘애드세트리스’+AVD병용 치료군과 ABVD치료군 모두에서 가장 흔하게 발생한 3등급 또는 4등급 부작용은 백혈구감소증, 발열성 호중구감소증, 호중구 수 감소 등이었다.

이번 EC의 결정은 ‘애드세트리스’와 AVD병용 요법을 28개 유럽연합(EU) 회원국과 노르웨이, 리히텐슈타인 및 아이슬란드에서 이러한 적응증에 사용하도록 승인하는 것을 의미한다. EC의 결정에 관한 자세한 사항은 유럽의약청(EMA)의 웹사이트(www.ema.europe.eu/ema)에서 확인할 수 있다.
 
호지킨 림프종(Hodgkin Lymphoma)

림프종은 림프계에서 기원한 암의 집합체를 칭하는 용어다. 림프종은 호지킨 림프종과 비호지킨 림프종 등 두 가지 주요 카테고리로 나뉜다. 호지킨 림프종은 리드-스텐버그(Reed-Sternberg)로 불리는 특징적 유형의 세포 유무로 다른 림프종과 구분된다. 리드-스텐버그 세포는 CD30을 발현한다.

국제 림프종 환자연합(Lymphoma Coalition)에 따르면 전세계적으로 매년 약 6만7000명이 호지킨 림프종으로 진단되고 있고 매년 2만5000명 이상이 이 암으로 사망하고 있다.

질환의 단계에 따라 다르지만 새로 진단받은 호지킨 림프종 환자 중 1차 치료 후에 질환이 진행되는 환자가 최대 30%에 이른다. 고용량 화학요법과 전통적으로 사용된 요법인 자가 조혈모세포 이식술(ASCT)을 받으면 질환이 장기적으로 완화되는 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 환자가 50%밖에 되지 않아 성공적인 1차 치료의 중요성이 강조되고 있다.

애드세트리스(ADCETRIS) 개요

애드세트리스(ADCETRIS: 브렌툭시맙 베도틴)는 효소 절단성 링커에 의해 미세소관차단제 MMAE(monomethyl auristatin E)와 결합된 항-CD30 단일클론 항체로 구성된 ADC이며 시애틀 제네틱스의 특허 기술로 만들어졌다. ADC는 링커 시스템을 채용해 혈류 내에서 안정적으로 존재하나 CD30 발현 종양세포로 내재화돼 MMAE를 방출한다.

정맥주사용 ‘애드세트리스’는 미국 식약청(FDA)으로부터 성인 환자를 위한 다음 6가지 적응증에 대한 승인을 받았다: (1) 이전에 전신치료를 받지 않은 역형성 대세포 림프종(sALCL) 또는 혈관면역모구T세포 림프종 및 별도로 명시되지 않은 말초T세포림프종(PTCL)을 포함한 CD30발현 PTCL 환자에 대한 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 독소루비신(doxorubicin) 및 프레드니손(prednisone)과의 병용 치료, (2) 이전에 치료받지 않은 3기 또는 4기 고전적 호지킨 림프종(cHL)환자에 대한 독소루비신, 빈블라스틴(vinblastine) 및 다카바진(dacarbazine)과의 병용 치료, (3) 자가 조혈모세포 이식술(auto-HSCT) 후 재발 또는 질환 진행 위험성이 높은 cHL환자에 대한 복합 치료, (4) auto-HSCT 후 실패한 cHL환자나 이전에 최소 2회의 다제 항암 화학요법 치료에 실패한 auto-HSCT 대상이 아닌 cHL환자에 대한 치료, (5) 이전에 최소 1회의 다제 항암 화학요법 치료에 실패한 sALCL 환자 치료, (6) 이전에 전신 요법 치료를 받은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종(pcALCL) 또는 CD30발현 균상식육종(MF) 환자 치료.
 
2013년에 캐나다 연방보건부(Health Canada)는 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 및 sALCL에 대해 조건부로 애드세트리스 허가를 부여했다. 그리고 자가조혈모세포이식술(ASCT) 후에 질환의 재발 또는 진행 위험성이 높아진 호지킨 림프종 환자의 통합 치료를 위해 조건 없는 승인을 부여했다.

‘애드세트리스’는 2012년 10월 EC로부터 조건부 판매 승인을 받았다. 승인 받은 유럽 내 적응증은 다음과 같다: (1) ASCT 이후 CD30 양성 반응을 보이는 성인 재발성·난치성 호지킨 림프종 환자에 대한 치료 또는 ASCT나 다중약물 화학요법이 적절한 치료 옵션이 아닌 경우 최소한 두 차례의 다른 치료를 거쳤을 경우 (2) 재발성·난치성 sALCL 증상이 있는 성인 환자에 대한 치료 (3) ASCT 이후 재발 또는 증상악화의 위험성이 높은 CD30 양성 호지킨 림프종 성인 환자에 대한 치료 (4) 최소한 한 차례의 조직적인 치료를 거친 CD30 양성 피부 T셀 림프종(CTCL) 성인 환자에 대한 치료 등이 포함된다.

‘애드세트리스’는 70개국 이상의 규제당국으로부터 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 및 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL) 환자 치료제로 시판 허가를 받았다. 중요한 안전성 정보는 아래에 나와 있다.

‘애드세트리스’는 최전선 호지킨 림프종 환자를 대상으로 한 3상 임상시험(ECHELON-1)과 CD30-양성 말초T세포 림프종 환자를 대상으로 하는 3상 임상시험(ECHELON-2)을 포함한 70여건의 임상시험과 다른 유형의 CD30-양성 악성종양 환자를 대상으로 하는 다수의 임상시험을 통해 광범위하게 평가되고 있다.

시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스를 공동 개발하고 있다. 양사의 업무 협력 협약에 따라 시애틀 제네틱스는 미국과 캐나다의 애드세트리스 판매권을 가지며 다케다는 그 외 국가에서 애드세트리스를 판매할 권한을 갖는다. 시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스의 50:50 비율로 공동 개발 비용을 부담하고 있다. 단 일본에서는 다케다가 개발 비용 전액을 댄다.

‘애드세트리스(브렌툭시맙베도틴)’ 유럽연합 중요 안전성 정보

처방을 하기 전에 제품특성요약서(SmPC)를 참조하도록 해야 한다.

금기 사항

‘애드세트리스’는브렌툭시맙베도틴과 그 첨가제에 과민증이 있는 환자에게 사용해서는 안 된다. 또한 ‘애드세트리스’와 블레오마이신(bleomycin)을 함께 사용하면 폐독성을 유발하므로 이들 두 약물을 병용해서는 안 된다.

특별 경고 및 주의 사항

진행성 다초점백색질뇌증(PML): ‘애드세트리스’로 치료받은 환자는 존 커닝햄 바이러스(JCV)가 재활성화 되어 PML이 발생하고 사망할 수 있다. 이전에 항암화학요법 치료를 여러 번 받은 후 ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 PML이 발생한 것으로 보고됐다. 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)은 중추신경계의 탈수초성 희귀질환으로서 잠복해 있던 JC 바이러스가 재활성화 됨에 따라 발생하며 때로 치명적일 수도 있다.

따라서 신경, 인지, 행동 상의 징후와 증세를 주의 깊게 관찰하여 PML 여부를 판단해야 한다. 가장 바람직한 PML 진단 방법은 신경전문의 상담과 가돌리늄 강화된 자기공명영상(MRI)을 통한 뇌 촬영, 뇌척수액 검사로 폴리메라아제 연쇄 반응을 통한 JC 바이러스 DNA 검출, 뇌 생검법을 통한 JC 바이러스 검출 등이 있다. 폴리메라아제 연쇄 반응에서 JC 바이러스가 검출되지 않았다고 해서 PML 가능성을 완전히 배제할 수는 없다. 다른 대체 진단방법이 시도되지 않을 경우 추가적인 검사와 평가가 반드시 필요하다. PML 진단이 확정될 경우 다른 의심되는 PML 치료법을 즉시 중단하고 ADCETRIS도 영구적으로 중단해야 한다.

환자가 미처 의식하지 못하는 PML 증상(인지, 신경, 정신의학적 증상)에 대해서도 비상한 관심을 가져야 한다.

췌장염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 급성 췌장염이 발생한 것으로 관찰됐다. 치명적 결과가 보고된 일도 있다. 환자들은 급성 췌장염을 시사할 수 있는 복통이 새로 일어나거나 악화되는지를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 환자 평가 방식은 신체 검사, 혈청 아밀라아제 및 혈청 리파제에 대한 실험실 평가, 초음파 검사 및 기타 적절한 진단 방법 등 복부 영상 촬영이다. 급성 췌장염 발생이 의심되면 ‘애드세트리스’ 투약을 중단해야 한다. 급성 췌장염 진단이 확인되면 ‘애드세트리스’의 사용을 중지해야 한다.

폐독성: 폐장염, 간질성 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 등 때로 치명적일 수 있는 폐 독성효과가 ADCETRIS 치료 환자들 사이에서 보고된 바 있다. 아직까지 이들 질병과 ADCETRIS 간의 인과관계는 확정되지 않았으나 폐에 대한 독성효과의 위험을 배제할 수는 없다. 폐 관련 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 이에 대해 즉각적인 평가와 치료가 필요하다. 평가 중 및 증상이 호전되기 전까지는 새로운 약물 투여를 중단할 필요가 있다.

중증 감염 및 기회 감염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 폐렴, 포도구균성균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(치명적 결과 포함), 대상포진, 폐포 자충 폐렴, 구강 칸디다증 등 중증 감염이 보고됐다. 중증감염 및 기회 감염이 일어날 가능성이 있으므로 치료 중에 환자를 주의 깊게 추적 관찰해야 한다.

주입 관련 반응(IRR): ‘애드세트리스’ 주입 후 즉시 그리고 시간이 지난 후에 주입관련 반응(IRR)과 아나필락시스(anaphylaxis: 항원-항체 면역 반응이 원인이 되어 발생하는 급격한 전시 반응)이 나타났다. 이 약물을 주입하는 동안과 주입 후 환자들을 주의 깊게 추적 관찰해야 한다. 만일 아나필락시스가 발생하면 ‘애드세트리스’의 투여를 즉시 그리고 영구히 중지하고 적절한 의학적 요법을 사용해야 한다. 만일 IRR이 나타나면 주입을 중단하고 의학적으로 적절히 관리해야 한다. 증상이 해소된 후에는 더 느린 속도로 주입을 재개할 수 있다. 과거에 IRR 경험이 있는 환자는 주입하기 전에 미리 약물을 시험적으로 투여해 봐야 한다. ‘애드세트리스’에 대한 항체가 있는 환자는 IRR이 더 자주 그리고 더 심하게 나타난다.

종양 용해 증후군(TLS): ‘애드세트리스’를 사용한 환자에서 종양 용해 증후군(TLS)이 나타난 것으로 보고됐다. 종양이 빠르게 확산되고 종양 부담이 큰 환자는 TLS 위험성이 있다. 이러한 환자들은 면밀히 추적 관찰하고 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.

말초신경병증(PN): ‘애드세트리스’ 치료를 받으면 감각적이고 동작에 영향을 미치는 말초신경병증(PN)을 유발할 수 있다. ‘애드세트리스’로 인해 일어나는 PN은 대부분의 경우 누적되고 가역적이다. 환자들은 지각 감퇴, 지각 과민, 지각 이상, 신체적 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 무력감 등 PN증상이 나타나는 지를 추적 관찰해야 한다. PN증상이 새로 나타나거나 악화되는 환자는 ‘애드세트리스’ 사용을 지연시키거나 용량을 줄이거나 중단해야 할지 모른다.

혈액 독성: ‘애드세트리스’를 투여하면 3급 또는 4급의 빈혈, 혈소판 감소증, 오래 지속되는(1주일 또는 그 이상) 3급 또는 4급의 백혈구 감소증이 발생할 수 있다. 약물을 투여하기 전에 매번 혈구 수치를 추적 관찰해야 한다.

호중구감소증: 호중구감소증이 보고됐다. 환자들은 열이 나는지 면밀히 추적 관찰하고 호중구감소증이 발생하면 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.

스티븐-존슨 증후군(SJS): ‘애드세트리스’ 사용 환자에서 스티븐-존슨 증후군(SJS)과 독성 표피 괴사융해(TEN)가 발생한 것으로 보고됐다. 치명적인 결과도 나온 것으로 보고됐다. 만일 SJS나 TEN이 발생하면 ‘애드세트리스’ 치료를 중단하고 적절히 치료해야 한다.

위장관(GI) 합병증: 장폐쇄증, 장폐색, 전(全)장염, 호중구감소성 장염, 미란, 궤양, 천공, 출혈 등 일부 치명적인 증상을 포함한 위장관(GI) 합병증이 보고됐다. 위장관 증상이 새로 나타나거나 악화되면 즉시 평가하고 적절히 치료해야 한다.

간독성: 알라닌 아미노전달효소(ALT)와 아스파르트산아미노전달효소(AST)가 상승한 것으로 보고됐다. 치명적 결과를 포함한 중증 간독성이 발생하기도 했다. ‘애드세트리스’로 치료를 시작하기 전에 간 기능을 검사하고 이를 사용하는 동안 환자를 정기적으로 추적 관찰해야 한다. 간독성이 나타나는 환자는 ‘애드세트리스’의 사용을 지연시키거나 용량을 조정하거나 사용을 중단해야 할 필요가 있다.

고혈당증: 당뇨병 병력이 있거나 없고 체질량지수(BMI)가 높아진 환자에게 약물을 시험 사용하는 동안 고혈당증이 나타난 것으로 보고됐다. 하지만 고혈당증이 나타나는 환자는 누구나 혈청 당도를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 적절한 당뇨병 치료를 해야 한다.

신장 및 간기능 장애: 신장 및 간기능 장애를 경험한 환자는 제한적이다. 이용 가능한 데이터에 따르면 단메틸화아우리스타틴E(MMAE) 청소율이 심한 신장 장애, 간기능 장애, 낮은 혈청 알부민 농도에 의해 영향을 받을 가능성이 있는 것으로 나타났다.

CD30+ CTCL: 균상식육종(MF)과 원발성 피부 역형성 대세포 림프종(pcALCL) 이외의 CD30+CTCL 서브 유형의 경우 치료효과의 크기는 충분한 증거가 부족한 까닭에 아직까지 밝혀지지 않고 있다. 두 차례에 걸친 단일 환자군 ADCETRIS 2기 연구에서 세자리 증후군(Sézary syndrome)과 림프종양구진증(LyP), 복합성 CTCL 조직반응 서브 유형이 나타났다. 이들 데이터는 다른 CTCL CD30+ 서브 유형에도 그 효과성과 안전성이 외삽 추정될 수 있음을 보여준다. 개별 환자 별로 편익-리스크를 주의 깊게 평가하고 다른 CD30+ CTCL 환자들에 대해서도 주의를 기울여 투약해야 한다.

첨가제에 나트륨 함유: 이 의약품에는 1회 투여량 당 최대 2.1mmol(또는47 mg)의 나트륨이 함유되어 있다. 나트륨 섭취를 억제하는 환자에게는 이점을 고려해야 한다.

상호 작용

‘애드세트리스’와 함께 강력한 CYP3A4 및 P-gp억제제를 사용하는 환자는 백혈구 감소증 위험성이 높아질 가능성이 있으므로 면밀히 추적 관찰해야 한다. ‘애드세트리스’와 CYP3A4유도제를 병용해도 ‘애드세트리스’의 혈장 노출을 변경하지 않지만 MMAE 대사물질의 혈장 농도를 측정 가능할 정도로 낮추는 것으로 나타났다. ‘애드세트리스’는 CYP3A4 효소로 대사되는 의약품에 대한 노출을 변경하지 않을 것으로 보인다.

임신: 가임 여성은 ‘애드세트리스’ 사용기간과 사용 후 6개월이 되기까지는 두 가지 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다. 동물을 대상으로 한 연구에서는 생식 독성이 나타났지만 임신한 여성이 ‘애드세트리스’를 사용한 연구 데이터는 없다. 임신 기간 중에는 태아에 대한 잠재적 위험성 보다 임신 여성에 대한 유익성이 더 크지 않는 한 ‘애드세트리스’를 사용하면 안 된다. 임신 여성이 이 약물로 치료해야 할 경우는 태아에 대한 잠재적 위험성을 분명히 알려주어야 한다.

모유 수유: ‘애드세트리스’나 그 대사 물질이 모유에 배출되는지 여부에 대한 데이터가 없기 때문에 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 잠재적 위험성이 있으므로 모유 수유를 중단할 것인지 아니면 ‘애드세트리스’의 치료를 중단/자제할 것인지를 결정해야 한다.

생식력: ‘애드세트리스’는 비임상 연구에서 고환 독성을 야기하여 남성의 생식력을 변경시킬 가능성이 있는 것으로 나타났다. 이 약물로 치료받는 남성은 치료기간과 마지막 투약 후 최대 6개월 동안은 아버지가 되지 말 것을 권한다.

기계 조작 및 사용 능력과 관련된 효과: ADCETRIS는 복용자가 기계를 조작하고 사용하는데 심대한 영향을 끼치지 않는다.

부작용

가장 흔하게 발생하는 거부반응(≥10%)은 감염증, 말초감각 신경장애, 메스꺼움, 피로증, 설사, 발열, 상기도감염, 중성구감소증, 발진, 기침, 구토, 관절통, 말초운동신경병증, 주사 관련 반응, 가려움증, 변비, 호흡곤란, 체중감소, 근육통, 복통 등이다.

가장 심각한 약물에 대한 거부반응으로는 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군, 두통, 중성구감소증, 혈소판감소증, 변비, 설사, 구토, 메스꺼움, 발열, 말초운동신경병증, 말초감각 신경장애, 고혈당증, 탈수초성 다발성 신경병증, 종양용해증후군, 스티븐스-존슨 증후군 등이 있다. 심각한 약물 거부반응은 전체 환자들 중 12% 정도에 나타난다. 독특하게 심각한 약물 거부반응의 빈도는 ≤1%이다.

애드세트리스(성분명: 브렌툭시맙베도틴) 미국 중요 안전성 정보

돌출 주의문(BOXED WARNING)

진행성 다초점뇌백질증(PML): 애드세트리스를 투여하는 환자에게서 PML및 사망을 초래하는 JC 바이러스 감염이 발생할 수 있다.

약물금기사항
 
애드세트리스와 블레오마이신의 병용은 폐독성(간질 침윤 및/또는 염증)을 유발할 수 있어 금지되어 있다.

경고 및 주의사항

· 말초 신경병증(Peripheral neuropathy, PN): 애드세트리스 치료는 주로 감각적인 말초 신경병증을 유발할 수 있다. 말초 운동 신경병증 사례가 보고되기도 했다. 애드세트리스로 유발된 말초 신경병증은 누적성이 있다. 감각 저하, 감각 과민, 감각 이상, 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 쇠약 등의 신경병증 증상에 대해 환자를 모니터링하고 필요에 따라 용량을 조절해야 한다.

· 아나필락시스 및 주입 부작용: 애드세트리스 투여로 아나필락시스를 포함한 주입 관련 부작용이 발생했다. 약물 투여 시 환자를 면밀히 주시해야 한다. 주입 부작용이 발생하면 주입을 일시 중단하고 적절한 의학적 조치를 취해야 한다. 아나필락시스가 발생하면 투여를 즉시 영구적으로 중단하고 적절한 의학적 치료를 시행해야 한다. 이전에 주입관련 반응(IRR)이 나타난 환자에게는 후속 주입을 실시하기 전에 약물을 사용해야 한다. 사전에 사용할 수 있는 약물은 아세트아미노펜(acetaminophen), 항히스타민제, 코르티코스테로이드(corticosteroid) 등이다.

· 혈액 독성: 애드세트리스 투여 시 지속적인(1주 이상) 중증 호중구감소증과 3등급 또는 4등급의 혈소판 감소증 또는 빈혈이 발생할 수 있다. 열성 호중구감소증도 보고됐다. 각 용량을 투여하기 앞서 전혈구수를 측정하고 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증 환자의 경우 전혈구수 검사를 더 자주 실시해야 한다. 발열이 있는 환자는 보다 면밀한 모니터링이 필요하다. 3등급 또는 4등급의 호중구감소증이 진행될 경우 투여 연기, 투여량 경감, 투여 중단 또는 이후 투여 시 G-CSF 예방치료를 고려해야 한다.

· 중대한 감염 및 기회감염: 애드세트리스로 치료받은 환자에게서 폐렴, 균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(사망 초래 경우 포함)가 보고된 바 있다. 환자 치료 시 박테리아성, 진균성, 바이러스성 감염 발생을 면밀히 주시해야 한다.

· 종양용해증후군(TLS): 급속하게 증식되는 종양 환자 및 종양 부담이 높은 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.

· 중증 신장애 독성 증가: 중증 신장애 환자에서 정상 신기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중증 신장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.

· 중등도 또는 중증 간장애 독성 증가: 중등도 또는 중증 간장애 환자에서 정상 간기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중등도 또는 중증 간장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.

· 간독성: 애드세트리스 투여 시 사망을 포함한 심각한 간 독성 사례가 발생했다. 사례는 전이효소 및/또는 빌리루빈 증가를 포함해 간세포성 손상과 일치했으며 애드세트리스 최초 투여 또는 재투여 후 나타났다. 기존의 간질환, 간효소 수치 상승, 병용 약품도 위험을 높일 수 있다. 간효소와 빌리루빈을 면밀히 모니터해야 한다. 간독성이 새로 나타났거나 악화됐거나 재발한 환자는 애드세트리스 연기, 투여량 조정 또는 중단이 필요할 수 있다.

· 진행성 다병소성백질뇌병(PML): 애드세트리스 치료 환자에서 PML과 사망을 초래한 JC 바이러스 감염이 보고됐다. 증상의 최초 발생은 애드세트리스 요법 개시 후 다양한 시기에 나타났으며 일부 경우 최초 노출 후 3개월 이내에 발생했다. 애드세트리스 치료 외에 기타 가능한 원인 요인으로는 면역억제를 유발할 수 있는 이전의 치료와 내재 질환이 포함된다. 새로 중앙 신경계 이상 징후나 증상이 발현된 환자에 대해서는 PML 진단을 고려해야 한다. PML이 의심될 경우 애드세트리스 투여를 일시 유보하고 PML이 확진될 경우 애드세트리스 투여를 영구적으로 중단해야 한다.

· 폐독성: 폐렴, 간질성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군을 포함한 비감염성폐독성이 보고됐으며 일부 치명적 사례도 나타났다. 기침과 호흡곤란을 포함한 폐독성 징후와 증상을 면밀히 모니터링해야 한다. 폐 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 평가 도중과 증상이 개선될 때까지 애드세트리스 투여를 유보해야 한다.

· 중증 피부 반응: 애드세트리스 투여시 스티븐스-존스 신드롬(SJS)과 독성표피괴사융해(TEN)가 보고됐다. 일부 치명적 사례도 나타났다. SJS나 TEN이 발생할 경우 애드세트리스 투여를 중단하고 적절한 치료를 해야 한다.

· 위장관(GI) 합병증: 애드세트리스 치료 환자에게서 천공, 출혈, 미란, 궤양, 장폐색, 장염, 호중구감소증, 장폐색증 등 치명적이고 심각한 GI 합병증이 보고됐다. 기존 GI에 림프종이 더해질 경우 천공의 위험성이 높아질 수 있다. GI 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 신속한 진단 평가와 적절한 치료가 이뤄져야 한다.

· 태아 독성: 동물 실험에서 나타난 기전에 비춰 볼 때 ‘애드세트리스’는 태아에게 치명적 피해를 입힐 수 있다. 가임 여성에게는 태아에 대한 위험성을 알리고 ‘애드세트리스’ 치료 기간 중과 최종 투여 후 최소 6개월간 임신을 피하도록 해야 한다.

가장 흔하게 나타난(모든 임상시험에서 20% 이상) 부작용

말초 신경병증, 피로, 메스꺼움, 설사, 백혈구 감소증, 상기도 감염증, 발열, 변비, 구토, 탈모, 체중 감소, 복통, 빈혈, 구내염, 림프구 감소증, 점막염.
 
약물 상호작용

강력한 CYP344 저해제나 유도제 또는 P-gp와 병용 시 MMAE 방출에 영향을 줄 가능성이 있다.

특정 인구집단의 약물 사용:

중등도 또는 중증 간장애나 중증 신장애 환자에서 MMAE 노출과 이상반응이 증가했다. 사용을 피해야 한다.

가임 여성을 성적 파트너로 둔 남성은 애드세트리스 치료 기간과 애드세트리스 최종 투여 이후 최소 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고된다.

환자는 임신 사실을 즉각 보고하고 애드세트리스 투여 중 수유를 피하도록 권고된다.

돌출 경고를 포함한 이 밖의 중요 안전성 정보는 웹사이트(www.seattlegenetics.com 또는 www.ADCETRIS.com)에 게재된 애드세트리스 처방정보 전문에서 찾아볼 수 있다.

다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요

다케다제약(도쿄증권거래소: 4502)는 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다 주기 위해 최선을 다 하고 있는 연구개발 기반의 글로벌 제약회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 치료분야 및 백신 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 다케다는 사내 및 파트너들과의 연구개발을 통해 혁신의 선두의 자리를 지키고 있다. 신규 혁신 제품은 신흥 시장에서뿐만 아니라 특히 종양학과 위장병학에서도 다케다의 성장을 견인하고 있다. 약 3만명의 다케다 직원들이 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 최선을 다 하고 있으며 70여 국가에서 헬스케어 파트너들과 사업을 진행하고 있다.

다케다에 대한 자세한 정보는 https://www.takeda.com/newsroom/ 에서 얻을 수 있다.

다케다에 대한 추가 정보는 회사 웹사이트(www.takeda.com)에서 얻을 수 있으며 다케다 제약의 글로벌 종양학 사업부인 다케다 온콜로지에 대한 추가 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com)에서 확인할 수 있다.

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